許多動物和植物(如蛇、蝎、?？?span style="font-family: Calibri;">)在自然選擇和進化過程中獲得了產(chǎn)生毒液的能力，以此來捕食或保護自己。毒蛋白中的多肽毒素能特異地作用于離子通道、細胞膜表面受體等生命活動相關(guān)的蛋白質(zhì)。由于毒素與靶標蛋白相互作用具有高度的特異性和親和力，毒素可作為分子工具，研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和生理功能，并用于開發(fā)治療疾病的藥物。

   法國研究人員早在2012年從黑曼巴蛇毒中分離出了兩種能使小鼠止痛的肽類物質(zhì)“Mambalgins”。通過深入研究發(fā)現(xiàn)，Mambalgin能有效抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)和初級痛覺受體的酸敏性離子通道(ASIC,Acid-SensingIonChannel)，阻斷神經(jīng)通路中與疼痛相關(guān)的信號，從而達到止痛的效果。其止痛作用與嗎啡相媲美，而且副作用較小，因而具有藥物開發(fā)價值。

  再后來，利用蛋白質(zhì)化學合成技術(shù)于2014年成功制備出具有生物活性的Mambalgin1毒素，并利用液體NMR法對Mambalgin毒素的溶液結(jié)構(gòu)進行了分析。但Mambalgin毒素如何進行特異性識別，抑制人源ASIC通道活性(該種毒素對人源、雞源ASIC通道的抑制效果存在明顯差異)，其機理有待進一步研究。

  近日，中國科學技術(shù)大學田長麟課題組與清華大學劉磊課題組合作，利用冰凍電鏡技術(shù)對人源酸敏感離子通道hASIC1a和hASIC1a與Mambalgin1復(fù)合物的結(jié)構(gòu)進行了解析，并應(yīng)用19F-NMR、膜片鉗電生理功能分析等技術(shù)對其進行了綜合分析，揭示了毒素多肽結(jié)合和抑制hASIC1a離子通道的結(jié)構(gòu)機制。

  HASIC1a/Mambalgin1復(fù)合結(jié)構(gòu)表明，毒素多肽是通過靜電作用和疏水作用在hASIC1a蛋白胞外域的外側(cè)形成的，這一事實修正了前人關(guān)于毒素與ASIC通道相互作用的假設(shè)。更進一步的研究顯示，Mambalgin1選擇性地結(jié)合關(guān)閉的ASIC通道，把離子通道鎖定在關(guān)閉構(gòu)像上。即使質(zhì)子濃度上升，通道也很難被打開。因此，作者提出了Mambalgin1毒素通過狀態(tài)鎖定(closed-statetrapping)機制對ASIC通道活性進行抑制。這種新機制的提出，將為靶向hASIC1a的創(chuàng)新多肽藥物的開發(fā)提供重要線索。

  此外，雖然來人源ASIC通道(hASIC1a)與雞源ASIC通道(cASIC1)在總體上具有高度相似性，但HASIC1a和cASIC1特定位點上氨基酸的差異導(dǎo)致Mambalgin1對hASIC1a和cASIC1的抑制作用存在差異，從而揭示了Mambalgin1毒素多肽對不同物種的調(diào)節(jié)作用的物理和化學基礎(chǔ)差異。

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