在有機(jī)化學(xué)中，肽合成是肽的生產(chǎn)，肽是通過酰胺鍵（也稱為肽鍵）連接多個(gè)氨基酸的化合物。肽通過所述的縮合反應(yīng)化學(xué)合成的羧基一個(gè)氨基酸的氨基基團(tuán)的另一種。通常需要保護(hù)基團(tuán)策略以防止與各種氨基酸側(cè)鏈發(fā)生不希望看到的副反應(yīng)。最常見的化學(xué)肽合成方法是從肽的羧基末端（C末端）開始，然后向氨基末端（N末端）進(jìn)行。生命有機(jī)體中的蛋白質(zhì)生物合成（長肽）以相反的方向發(fā)生。

肽的化學(xué)合成可以使用經(jīng)典的溶液相技術(shù)進(jìn)行，盡管在大多數(shù)研究和開發(fā)環(huán)境中已被固相方法取代（見下文）。然而，溶液相合成在工業(yè)生產(chǎn)的肽的大規(guī)模生產(chǎn)中保留了其有用性。

化學(xué)合成促進(jìn)了難以在細(xì)菌中表達(dá)的肽的產(chǎn)生，非天然氨基酸的摻入，肽/蛋白主鏈的修飾以及由D-氨基酸組成的D蛋白的合成。

      固相合成

在實(shí)驗(yàn)室中已建立的生產(chǎn)合成肽的方法被稱為固相肽合成（SPPS）。由Robert Bruce Merrifield率先開發(fā)， SPPS可以通過氨基酸衍生物在不溶性多孔載體上的連續(xù)反應(yīng)來快速組裝肽鏈。

固體支持物由小的聚合樹脂小珠組成，這些小珠被連接至新生肽鏈的反應(yīng)性基團(tuán)（例如胺或羥基）官能化。由于肽在整個(gè)合成過程中均保持與載體共價(jià)連接，因此可以通過洗滌和過濾除去過量的試劑和副產(chǎn)物。該方法避免了在每個(gè)反應(yīng)步驟之后從溶液中相對耗時(shí)地分離產(chǎn)物肽，這在使用常規(guī)溶液相合成時(shí)將是必需的。

必須使用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)（例如Boc（酸不穩(wěn)定）或Fmoc（堿基不穩(wěn)定））根據(jù)其側(cè)鏈和氨基酸的不同，在肽段的N端和側(cè)鏈上對每個(gè)要偶聯(lián)的氨基酸進(jìn)行保護(hù)。使用的保護(hù)策略（請參見下文）。

一般的SPPS程序是交替的N端脫保護(hù)和偶聯(lián)反應(yīng)的重復(fù)循環(huán)之一。可以在每個(gè)步驟之間洗滌樹脂。首先，將氨基酸偶聯(lián)至樹脂。隨后，將胺脫保護(hù)，然后與第二氨基酸的游離酸偶聯(lián)。重復(fù)該循環(huán)，直到合成了所需的序列。SPPS循環(huán)還可以包括加帽步驟，以阻止未反應(yīng)氨基酸的末端發(fā)生反應(yīng)。在合成結(jié)束時(shí)，將粗肽從固體支持物上裂解下來，同時(shí)使用試劑強(qiáng)酸（如三氟乙酸或親核試劑）除去所有保護(hù)基?？梢詮姆菢O性溶劑（如乙醚）中沉淀出粗肽，以除去有機(jī)可溶副產(chǎn)物?？梢允褂?/span>反相HPLC純化粗制肽。純化過程，特別是較長肽的純化過程可能具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)楸仨毴コc產(chǎn)物非常相似的少量幾種副產(chǎn)物。因此，在商業(yè)環(huán)境中越來越多地使用所謂的連續(xù)色譜法，例如MCSGP，以在不犧牲純度的前提下最大化產(chǎn)量。

SPPS受反應(yīng)產(chǎn)量的限制，通常70個(gè)氨基酸范圍內(nèi)的肽和蛋白質(zhì)正在推動(dòng)合成可及性的極限。綜合難度也取決于序列；通常，容易產(chǎn)生易于聚集的序列，例如淀粉樣蛋白?？梢酝ㄟ^使用諸如天然化學(xué)連接之類的連接方法獲得更長的長度，其中兩個(gè)較短的完全脫保護(hù)的合成肽可以在溶液中連接在一起。

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