母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤（BPDCN）是一 種罕見的侵襲性造血組織腫瘤。近十年來國(guó)內(nèi)報(bào)道 BPDCN 僅數(shù)十例?；颊叱Ｒ蚱つw、淋巴結(jié)、骨髓及血液 等不同部位受到累及而就診于皮膚科、血液科或腫瘤科， 初診較困難。其腫瘤細(xì)胞呈母細(xì)胞性，但具有特征性免 疫表型 CD4+ CD56+ CD123+ ，不表達(dá)髓系、T 細(xì)胞以及 B 細(xì)胞特異性標(biāo)志。迄今尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案與共識(shí)， 急性髓系、淋系白血病及侵襲性淋巴瘤的化療方案均被 用于治療此病，目前傾向于采用高強(qiáng)度化療聯(lián)合造血干 細(xì)胞移植（HSCT）。尚未發(fā)現(xiàn)明確的靶向治療分子靶點(diǎn)， 靶向治療的新藥 SL-401（人 IL-3 白喉毒素偶聯(lián)藥物） 在臨床試驗(yàn)中療效顯著，有望用于難治性、復(fù)發(fā)性患者的 治療及用作移植前僑接治療的一線方案?，F(xiàn)復(fù)習(xí)BPDCN 相關(guān)文獻(xiàn)，就其近年來研究進(jìn)展綜述如下。

1 BPDCN 命名及細(xì)胞起源研究

BPDCN 腫瘤細(xì)胞形態(tài)呈母細(xì)胞性，因其表達(dá)CD4、 CD56，起初認(rèn)為來源于自然殺傷（NK）細(xì)胞前體細(xì)胞， 曾被命名為 CD4+ 的 NK 細(xì)胞白血病、母細(xì)胞 NK 細(xì)胞淋 巴瘤。2005 年世界衛(wèi)生組織（WHO）—?dú)W洲癌癥研究與 治療組織（EORTC）分類中提出，有證據(jù)表明腫瘤細(xì)胞 來源于漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞（pDC），將其更名為 CD4+ /CD56+ 血液—皮膚腫瘤[1]。既往研究表明，BPDCN 細(xì)胞免疫表 型和 pDC 非常相似，表達(dá) pDC 相關(guān)抗原白細(xì)胞介素 3 受體（IL-3R）α 鏈/CD123、血樹突細(xì)胞抗原（BDCA）- 2/CD303、T 細(xì)胞白血病（TCL）1/淋巴細(xì)胞原癌基因（lym－ phoid proto-oncogene）、CD2 相關(guān)蛋白（CD2AP）、皮膚 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（CLA）等[2]。目前最新研究對(duì)其細(xì)胞 來源的認(rèn)識(shí)更加準(zhǔn)確，認(rèn)為細(xì)胞起源于 pDC 前體細(xì)胞， WHO 2008 年造血及淋巴組織腫瘤分類將其命名為 BPDCN，歸類為髓系細(xì)胞腫瘤[3]。

2 臨床表現(xiàn)、組織病理及免疫組化特點(diǎn)

BPDCN 多發(fā)生于中老年男性。患者常因皮膚損害、 肝脾腫大及淋巴結(jié)增大或血細(xì)胞減少而就診。皮膚損 害為其臨床特征性表現(xiàn)，與腫瘤細(xì)胞表達(dá) CLA 及皮膚 歸巢等有關(guān)[4]。BPDCN 患者易累及骨髓，甚至以白血 病起病或發(fā)展為髓系腫瘤[3，5]。 BPDCN 皮損組織病理及免疫組化均有一定的特 點(diǎn)，組織病理學(xué)表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞彌漫性或致密分布于 真皮及皮下組織，一般不累及表皮，腫瘤細(xì)胞灶與表皮 間可見明顯的無(wú)細(xì)胞浸潤(rùn)帶（Grenz 帶），無(wú)血管侵犯、 壞死及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[6]。腫瘤細(xì)胞形態(tài)單一，呈母細(xì)胞 性，與原始淋巴細(xì)胞或原粒細(xì)胞相似。BPDCN 腫瘤細(xì)胞 免疫組化具有特征性，一般表達(dá) CD123、CD4、CD56和 CD43，部分表達(dá) CD68、CD45、末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶 （TdT）和 S-100[4]；并表達(dá) pDC 相關(guān)表面標(biāo)志 TCL1、 BDCA-2 及 CD2AP，不表達(dá) B 細(xì)胞、T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞或 髓系細(xì)胞抗原標(biāo)志。免疫球蛋白重鏈基因重排（IgH）及 T 細(xì)胞受體基因重排（TCR）均陰性。腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD4、 CD56、CD123 對(duì)診斷 BPDCN 具有重要價(jià)值，但也有學(xué) 者認(rèn)為 BPDCN 的免疫表型存在多樣性。Cota 等[7]對(duì) 33例 BPDCN 患者的研究顯示，部分患者以上 3 種標(biāo)志中有 1 項(xiàng)或 2 項(xiàng)指標(biāo)陰性。桑偉等[8]的研究發(fā)現(xiàn) 3 例確診的 BPDCN 患者，其免疫表型顯示 CD4、CD123、TdT 標(biāo)志中 分別有 1 項(xiàng)陰性。張茂功等[9]報(bào)告 1 例典型 BPDCN，累 及皮膚、淋巴結(jié)、肝脾、骨髓及血液，皮損的免疫組化顯 示 CD56（+）、CD4（+）、CD123（+）及增殖核抗原（Ki-67） 高表達(dá)。其骨髓和外周血腫瘤細(xì)胞呈母細(xì)胞形態(tài)（淋巴母 細(xì)胞樣），流式細(xì)胞儀免疫表型特征為 CD56+ CD4+/－ CD123+ CD43+ TdT－ ，不表達(dá)髓系、T 細(xì)胞及 B 細(xì)胞特異性標(biāo)志。

3 細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)

多數(shù)患者可檢測(cè)到復(fù)雜核型，但未發(fā)現(xiàn)有特異性改 變，常見的重現(xiàn)性染色體異常有 5q、12p、13q、6q、15q、 單體 9 等呈部分或完全缺失。有研究發(fā)現(xiàn) 9p21 缺失與 BPDCN 患者的預(yù)后不良可能相關(guān)[10]。13q 突變 RB1 抑癌 基因的缺失，可能推進(jìn)了 BPDCN 發(fā)病中未知的腫瘤通 路[10]。部分 BPDCN 患者并發(fā)骨髓增生異常綜合征（MDS） 或轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病（AML），二代基因測(cè)序及熒 光原位雜交（FIHS）也檢測(cè)出AML/MDS 基因突變?nèi)?/span>NPM1、 FLT3、TET2、NRAS 及 TP53，但目前尚未發(fā)現(xiàn) BPDCN特 有的典型驅(qū)動(dòng)突變。

4 診斷及鑒別診斷

臨床上懷疑 BPDCN 時(shí)，進(jìn)一步確診要靠組織病理 及免疫組化檢查。免疫組化的診斷依據(jù)包括 3 方面[3]： ①CD4 和（或）CD56 陽(yáng)性；②CD123、TCL1、CD2AP、BD－ CA-2/CD303 及 CLA 中一種或多種 pDC 標(biāo)志陽(yáng)性；③ 排除淋系、髓系腫瘤。BPDCN 與AML 關(guān)系密切，不僅 BPDCN 累及骨髓和皮膚時(shí)與白血病伴隨皮膚浸潤(rùn)的 臨床表現(xiàn)相似，甚至骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)也很難區(qū)分。且少 數(shù) BPDCN 會(huì)以白血病起病，部分 BPDCN 可并發(fā)或發(fā) 展為髓系白血病，主要是?！獑魏思?xì)胞白血病。此時(shí)骨 髓流式細(xì)胞儀檢查對(duì)其診斷及鑒別至關(guān)重要。依靠臨床表 現(xiàn)及組織病理檢查鑒別皮膚白血?。?/span>LC）與 BPDCN 的 皮損有時(shí)也很困難，可用 BDCA-2 及髓系標(biāo)志區(qū)別，使 用 TCL1 也有助于二者的鑒別。Petrella 等[11]的研究報(bào)道 了 90%的 CD4+ /CD56+ 血液—皮膚腫瘤患者TCL1 陽(yáng)性， 而LC患者中僅有17%陽(yáng)性。此外，Cronin等[12]的研究顯示， 有 CD4、CD56 雙陽(yáng)性的髓系 LC，其免疫標(biāo)志 CD123 及 TCL1陰性，認(rèn)為通過免疫組化CD4/CD56/CD123/TCL-1/MP 檢測(cè)，可準(zhǔn)確區(qū)分 BPDCN 與髓系LC。臨床上若出現(xiàn)皮膚、 淋巴結(jié)或骨髓腫瘤細(xì)胞形似淋巴母細(xì)胞或髓母細(xì)胞，免 疫組化 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞及髓系細(xì)胞標(biāo)志均陰性，應(yīng)懷疑本 病，進(jìn)一步檢查CD4、CD56、CD45、CD43、CD123、BDCA-2、 TCL1 及 CLA 單抗標(biāo)志。 此外，對(duì)于累及骨髓和外周血，且類似 LC 的BPDCN， 流式細(xì)胞儀檢查能為其診斷及鑒別診斷提供可靠依 據(jù)，腫瘤細(xì)胞免疫表型 CD4+ CD56+ CD123+ lineage－ MPO－ 常為最簡(jiǎn)單的擬診依據(jù)。Deotare 等[13]使用 10 色多激光 流式細(xì)胞儀和 AML 系列單抗，進(jìn)行檢測(cè)和多色分析， 準(zhǔn)確描述 BPDCN 免疫表型，表達(dá) CD4、CD56、CD123、 CD33、CD38、CD36、HLA-DR、CD71，不表達(dá)MPO、CD34、 CD14 等多系列標(biāo)志，并據(jù)此與其他疾病鑒別，包括較 難鑒別的 M4/M5 型 AML、T 淋巴母細(xì)胞淋巴瘤及 NK 細(xì)胞淋巴瘤等。

5 治療及預(yù)后

5.1 預(yù)后BPDCN 具有高度侵襲性，對(duì)放療不敏感，對(duì)急性 白血病和侵襲性淋巴瘤化療方案敏感，完全緩解（CR） 率可達(dá) 40%～90%，但易早期復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后治療效果 較差。本病預(yù)后極差，中位生存時(shí)間僅12～14個(gè)月。Bekkenk 等[14]對(duì) 63 例 BPDCN 患者的多因素分析結(jié)果顯示，年 齡＜40 歲、TdT 高表達(dá)是影響預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)性因素， 而年齡＞60 歲則是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。僅侵犯皮膚、采用 急性白血病治療方案也是其預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)性因素。

5.2 常規(guī)化療 BPDCN 化療仍無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化方案，研究顯示采 用急性淋巴細(xì)胞白血?。?/span>ALL）/侵襲性淋巴瘤和 AML化療 方案可獲得更高的 CR 率，患者表現(xiàn)為更長(zhǎng)的生存期，且 以 ALL 和非霍奇金淋巴瘤（NHL）化療方案在早期誘 導(dǎo) CR 率上占優(yōu)勢(shì)[15-16]。但結(jié)果也提示，與 AML 方案比 較，接受 ALL 和 NHL 方案化療后復(fù)發(fā)率較高。目前已 報(bào)道的化療方案主要有 CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、 長(zhǎng)春新堿、潑尼松）及類似方案、E-CHOP（依托泊苷、 環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）或采用 ALL 方案[如 VDLP（長(zhǎng)春新堿、柔紅霉素、左旋門冬酰胺 酶、潑尼松）、HyperCVAD（A 方案：環(huán)磷酰胺、多柔比 星、長(zhǎng)春新堿、地塞米松；B 方案：甲氨蝶呤、阿糖胞 苷）]以及 AML 化療方案[如 DA 方案（柔紅霉素、阿糖 胞苷）]序貫 HD-AraC（大劑量阿糖胞苷）、ICE（去甲氧 柔紅霉素、阿糖胞苷、依托泊苷）、FLAG（氟達(dá)拉濱、阿 糖胞苷、粒細(xì)胞集落刺激因子）]治療。單純誘導(dǎo)化療CR 后療效不持久，復(fù)發(fā)時(shí)間短。高強(qiáng)度激進(jìn)化療及后續(xù)清 髓性治療可提高 CR 持續(xù)時(shí)間及總生存率，但目前仍缺 乏淋系和髓系白血病化療方案比較的前瞻性研究，尚 難確定更具優(yōu)越性的方案。本病兒童患者少見，一項(xiàng)較 大樣本量的研究顯示急淋類化療方案是目前治療兒 童 BPDCN 最常見且療效較好的化療方案[17]。

5.3 靶向藥治療研究 BPDCN 表達(dá) IL-3R/CD123，針對(duì) IL-3R 靶向治療 的新藥 SL-401，是人 IL-3 重組蛋白通過酸易變氨基酸 融合到白喉毒素受體的偶聯(lián)綴合物，為非細(xì)胞周期性藥 物，可同時(shí)作用于增殖期和休眠期腫瘤細(xì)胞，使其溶解 或凋亡，不影響骨髓造血祖細(xì)胞，且不受多藥耐藥機(jī)制 影響。目前已有其治療 BPDCN 的臨床Ⅱ期研究，Frankel 等[18]報(bào)告了 1 項(xiàng) SL-401 單藥治療 11 例 BPDCN 患者 的前瞻性研究，緩解率達(dá)到了 78%，療效顯著，有望用 于難治性、復(fù)發(fā)性患者的治療及用作移植前僑接治療 的一線方案。部分 BPDCN 可轉(zhuǎn)化為 AML 或合并 MDS， 且在 BPDCN 患者中也檢測(cè)到 DNA 甲基化基因 TET2 突變，因此，也有臨床試驗(yàn)研究去甲基化藥物如氮雜胞 苷、阿扎胞苷的療效[19]。Khwaja 等[20]報(bào)告單藥 5-阿扎胞 苷（azacitidine）治療 3 例老年 BPDCN 患者，中位生存 期為 17 個(gè)月。

5.4 造血干細(xì)胞移植 HSCT 也是治療 BPDCN 的主要手段之一。Dalle 等[21]回顧分析異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）治 療 BPDCN 的療效，認(rèn)為其是有效的治療手段。Roos-Weil 等[22]報(bào)告的 34 例歐洲血液及骨髓移植組接受 allo-HSCT 治療的 BPDCN 患者，16 例存活，中位生存期 28 個(gè)月， 3 年總生存（OS）率 41%，無(wú)病生存率33%，非復(fù)發(fā)死亡率 30%。11 例（32%）復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間 8 個(gè)月，提示 allo-HSCT 可以使患者獲得更持久的緩解。Aoki 等[23]的 研究報(bào)道顯示 11 例大劑量化療后 CR1 期（第 1 次完全 緩解期）患者接受自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT） 后，4 年 OS 率達(dá) 84%，無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率為 73%，提 示 auto-HSCT 可增強(qiáng)療效，延長(zhǎng)生存期。王文佳等[24]報(bào) 告化療聯(lián)合 auto-HSCT 治療 1 例 BPDCN，患者皮下結(jié) 節(jié)半年，骨髓穿刺未見異常，皮損及皮下組織免疫組化 CD56、CD4、CD123 及 Bcl-2 均（+），Ki-67 陽(yáng)性＞80%， 組織病理診斷為 BPDCN。采用 HyperCVAD/MA（甲氨 蝶呤、阿糖胞苷）方案化療 1 個(gè)周期后達(dá) CR，相同方案 鞏固 2 個(gè)周期后行 auto-HSCT，隨訪 9 個(gè)月時(shí)仍呈 CR。周倩倩等[25]報(bào)告 1 例 BPDCN 患者，全身皮膚腫塊 伴多發(fā)皮膚損害及淋巴結(jié)增大 4 個(gè)月。腫塊組織病理檢 查報(bào)告為 BPDCN，免疫組化顯示 CD4、CD56 及 CD123 均（+），細(xì)胞 TdT 部分（+）。骨髓涂片檢查示淋巴細(xì)胞明 顯增生，可見原幼淋細(xì)胞。用 P-GEMOX 方案（左旋門冬 酰胺酶、吉西他濱、奧沙利鉑、地塞米松）誘導(dǎo)化療 4 個(gè) 周期達(dá) CR，后用HyperCVAD方案鞏固 1 個(gè)周期。行同 胞全相合 allo-HSCT 后持續(xù)完全緩解（CCR），隨訪已達(dá) 19 個(gè)月。因此，該研究認(rèn)為P-GEMOX方案治療BPDCN 療效好，不良反應(yīng)輕，耐受性好，可作為 BPDCN 誘導(dǎo) 化療選擇方案，CR 后 allo-HSCT 治療 BPDCN 可獲得 長(zhǎng)期緩解。2 例報(bào)告均提示 HSCT 作為鞏固治療可使 BPDCN 患者獲得更長(zhǎng)的緩解期。目前認(rèn)為較好的治 療方案為高強(qiáng)度化療，有條件患者聯(lián)合 HSCT，在 CR1 期進(jìn)行 HSCT。

綜上，目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，缺乏最佳誘導(dǎo)和鞏固化療方案以及如何選擇 allo-HSCT與auto-HSCT的相關(guān)共識(shí)，新藥SL-401等的臨床療效后續(xù)還需大樣本量研究進(jìn)行證實(shí)。