胰高血糖素樣肽(GLP-1和GLP-2)是由胰高血糖素衍生的腸道激素，通過兩個(gè)相關(guān)受體(GLP-1R和GLP-2R)介紹不同的生理功能，這兩個(gè)受體分別是代謝障礙和克羅恩病的重要藥物目標(biāo)。盡管在GLP-1R結(jié)構(gòu)測量方面取得了巨大進(jìn)展，但對這兩種受體之間的肽結(jié)合和信號導(dǎo)向差異的理解仍然難以捉摸。

近日，一篇研究論文發(fā)表在CellRearch上，研究報(bào)告人類GLP-2R和GLP-2和GS異源三聚體復(fù)合的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)。

為了適應(yīng)GLP-2而不是GLP-1，GLP-2R將微調(diào)跨膜螺旋(TMs)和細(xì)胞外環(huán)1(ECL1)的細(xì)胞外部構(gòu)象。與GLP-1相反，GLP-2的N端氨酸以獨(dú)特的方向滲透到受體核中。GLP-2的中間區(qū)域與TM1和TM7的結(jié)合比與ECL2的結(jié)合廣泛，GLP-2C末端與ECL1密切相關(guān)，ECL1在9種BG蛋白偶像接受體(GPCR)中最突出。功能研究表明，GLP-2的上述三個(gè)部分對GLP-2的識別和活性化(特別是中間區(qū)域)至關(guān)重要。這些結(jié)果為B級GPCR配體特異性的分子基礎(chǔ)提供了新的見解，可能促進(jìn)更特異性療法的發(fā)展。

GLP-2R屬于B級GPCR亞家族，主要表現(xiàn)在腸、胰腺和大腦中。其內(nèi)源配體是胰高血糖素樣肽家族的GLP-2，包括GLP-1和胰高血糖素。GLP-2由前胰高血糖基因編碼，經(jīng)前激素轉(zhuǎn)化酶翻譯后加工成活性。作為腸胃激素，主要調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞的生長和功能，對營養(yǎng)的吸收至關(guān)重要。類似于GLP-1，GLP-2在體內(nèi)被雙肽肽酶迅速滅活。

在臨床上，GLP-2類似物、teduglutide用于治療短腸綜合征和克羅恩病。目前正在開發(fā)其他治療適應(yīng)癥，包括結(jié)腸炎、兒童胃腸疾病和腸粘膜炎。根據(jù)動(dòng)物模型的最新研究，GLP-2對葡萄糖的穩(wěn)定性、自發(fā)性高血壓和抑郁癥具有重要作用，重新關(guān)注這種肽在胃腸外的作用。

冷凍電子顯微鏡(cryo-EM)是決定GPCR-G蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)的主要方法，從GLP-1R和鈣降低受體開始，然后是8種其他b類GPCR和各種G蛋白復(fù)合物。這些結(jié)構(gòu)表明B級GPCR具有共同的激活模式，該模式與以前提出的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域的結(jié)合模式基本一致。b類對象具有大致相同的活動(dòng)模式，但分子的細(xì)節(jié)具有對象特異性，特別是在配體的結(jié)合區(qū)域。因此，探索GLP-2和GLP-2R之間的識別機(jī)制對B級GPCR之間的配體識別和接受激活機(jī)制具有重要意義。

該研究采用cryo-EM確定與Gs蛋白復(fù)合的人GLP-2R的高分辨率結(jié)構(gòu)。根據(jù)以前的經(jīng)驗(yàn)，NanoBiT戰(zhàn)略用于穩(wěn)定GLP-2-GLP-2R-GS復(fù)合，加強(qiáng)GLP-2R和Gβ的相互作用，在整體范圍內(nèi)形成冷凍EM結(jié)構(gòu)，分辨率為3.0。該研究數(shù)據(jù)提供了合理的模板，可以促進(jìn)設(shè)計(jì)更好的GLP-2類似物的治療，擴(kuò)大對該受體家庭生物學(xué)的認(rèn)識。

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