在人體內(nèi)許多疾病的治療目標主要是蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(protein-proteininteraction,PPI)，因為大多數(shù)PPI的交界面是平的，小分子藥物很難與其特異性緊密結(jié)合，因此很難阻止這類相互作用，而且由于小分子無法排出體外，經(jīng)常產(chǎn)生的毒性代謝物聚集在器官內(nèi)會引起不良反應(yīng)。蛋白類藥物是由天然成分組成，毒性較低；而且由于它們與作用靶點之間的相互作用較多，對分子靶點的特異性較強，因而作用效果較好，副作用也較小；但是由于它們的代謝不穩(wěn)定，沒有口服生物活性，膜通透性差，只針對胞外分子，生產(chǎn)成本昂貴，因而轉(zhuǎn)向蛋白質(zhì)支架替代物，作為新治療藥物的來源。

多肽是一類含酰胺鍵的化合物，它可分為直鏈肽和環(huán)肽兩大類。在1940年代，人類發(fā)現(xiàn)了歷史上第一種抗菌的GramicidinS環(huán)肽。

近幾十年來，人類已從植物、細菌、真菌和海洋生物中分離出大量具有特殊結(jié)構(gòu)的環(huán)肽。其穩(wěn)定性高，結(jié)構(gòu)特殊，活性豐富，分布廣，是目前國內(nèi)外藥物研發(fā)領(lǐng)域中的研究熱點之一。環(huán)肽是一種超穩(wěn)定的植物多肽，具有很好的穩(wěn)定性，由頭-尾環(huán)化骨架和3個二硫鍵組成胱氨酸結(jié)。由于環(huán)肽獨特的拓撲結(jié)構(gòu)，它比其它類似尺寸的肽更加穩(wěn)定，不容易被化學(xué)、熱學(xué)和生物降解，而且其優(yōu)異的穩(wěn)定性和對序列替換的耐受性，使其可以作為藥物設(shè)計的框架。

由于環(huán)肽類化合物在植物組織中廣泛表達，對昆蟲、線蟲和軟體動物均有抑制作用，因此它被認為是植物的防御分子。其異常穩(wěn)定性為其在蛋白質(zhì)工程和藥物設(shè)計中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，環(huán)肽在藥學(xué)研究中的應(yīng)用可按環(huán)肽結(jié)構(gòu)是否被替換以及替換的程度分為3類：天然環(huán)肽、點突變環(huán)肽、嫁接環(huán)肽。

自然生成的環(huán)肽具有多種生物活性，包括子宮收縮、溶血、抗菌、抗HIV、抗腫瘤等。雖然天然環(huán)肽具有上述多種生物學(xué)功能，但其中一部分環(huán)肽由于具有溶血作用，在醫(yī)學(xué)治療方面的發(fā)展?jié)摿τ邢?，而對環(huán)肽結(jié)構(gòu)進行單點最小程度的突變，既不影響其結(jié)構(gòu)上的穩(wěn)定性和生物活性，也不會降低其在醫(yī)藥應(yīng)用中的不良溶血活性，因此研究單一氨基酸對環(huán)肽結(jié)構(gòu)完整性和生物活性的影響是促進其在蛋白質(zhì)工程和醫(yī)藥應(yīng)用中的關(guān)鍵。作為治療劑，環(huán)肽的應(yīng)用最有前景，既不是開發(fā)環(huán)肽的自然活性，也不是對環(huán)肽的結(jié)構(gòu)進行點突變，而是局部地改變原來的活性，在點突變的基礎(chǔ)上，利用環(huán)肽的高度耐受性，使其成為骨架，使片段分子更長，"嫁接"產(chǎn)生新的生物活性環(huán)肽。

盡管線狀生物活性肽可能很有潛力，但它們通常容易被蛋白酶降解，因此，如果全身給藥，則可能達不到其作用目標；相反，如果在環(huán)肽支架中摻入生物活性表位，則可防止其降解，這個過程也被稱為"嫁接"，即一段生物活性肽序列取代環(huán)肽支架中的一個或多個自然環(huán)，形成具有"定制化"特征的環(huán)狀雜合分子。生物學(xué)活動表位的來源很廣，可以是多肽(包括天然或合成肽)，也可以是一段來自較大蛋白的多肽序列(即蛋白質(zhì)片段)，或者是基于噬菌體文庫的多肽序列。一般來說，這個環(huán)肽支架不應(yīng)該有任何不良的自然活性，例如，在大多數(shù)情況下，移植可以去除天然KB1的溶血性，這是環(huán)肽用于醫(yī)藥領(lǐng)域的一個重要方面。

環(huán)肽鏈是一類被廣泛研究的植物多肽家族，目前已被公認為潛在的藥物載體。盡管有些環(huán)肽具有藥物相關(guān)性，但由于某些環(huán)肽具有非常不同的活性，如對癌細胞生長的理想抑制活性，而且常常伴隨著對正常細胞的毒性，迄今還沒有一種環(huán)肽已進入臨床試驗。盡管這是因為這一領(lǐng)域的研究還處于起步階段，而動物模型中環(huán)肽的實驗結(jié)果表明，這一狀況可能在不遠的將來出現(xiàn)。如何提高口服環(huán)肽的生物利用率是目前該領(lǐng)域面臨的最大挑戰(zhàn)，盡管一些環(huán)肽已經(jīng)被證明具有口服活性，但有關(guān)實際口服生物利用率的文獻卻很少，因此預(yù)計在今后幾年將有更多的關(guān)于這些參數(shù)的定量研究報告。

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