伴隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展，尤其是基因工程技術(shù)的引入，人們很快就能合成出更多的多肽類(lèi)藥物，從而實(shí)現(xiàn)了多肽類(lèi)藥物的規(guī)?；a(chǎn)。肽類(lèi)的合成途徑主要有化學(xué)合成和生物合成兩條。因?yàn)榇蟛糠侄嚯乃幬锒季哂兄苯涌诜o(wú)效、生物半衰期短、治療周期長(zhǎng)等特點(diǎn)，所以改進(jìn)現(xiàn)有多肽藥物是一件很有意義的事。

肽類(lèi)藥物適應(yīng)證廣，安全性高，療效顯著，目前已被廣泛應(yīng)用于多種人類(lèi)疾病的治療，目前主要有肽類(lèi)疫苗、抗腫瘤多肽、肽類(lèi)導(dǎo)向藥物、細(xì)胞因子模擬肽、抗生素活性肽、診斷用肽類(lèi)和其它藥用小肽7大類(lèi)。目前已有的研究表明，肽類(lèi)藥物新劑型、長(zhǎng)效制劑是今后的發(fā)展方向。改進(jìn)多肽類(lèi)藥物治療方法，可改善注射劑型給藥頻率高、病人依從性差等缺點(diǎn)，同時(shí)通過(guò)開(kāi)發(fā)新劑型和長(zhǎng)效制劑，可大大提高多肽類(lèi)藥物治療效果。

在多肽藥物研發(fā)方面，目前國(guó)外的改進(jìn)思路一是將注射用多肽脂質(zhì)體，多肽微球，聚乙二醇修飾，融合蛋白或皮下植入，二是繞開(kāi)注射，口服、透皮、吸入給藥。

改進(jìn)策略一：多肽脂質(zhì)體的制備。

舉例來(lái)說(shuō)，使用DepoFoam技術(shù)可以將多肽、蛋白質(zhì)和小分子藥物裝載起來(lái)，實(shí)現(xiàn)1-30天的緩釋。雖然目前還沒(méi)有使用DepoFoam技術(shù)的多肽類(lèi)藥物進(jìn)入市場(chǎng)，但是布比卡因脂質(zhì)體的成功表明DepoFoam技術(shù)具有很大的應(yīng)用潛力。此項(xiàng)技術(shù)一經(jīng)成功仿制或引進(jìn)，不僅可用于多肽，而且可用于多種抗癌、止痛類(lèi)藥物的研發(fā)。

改進(jìn)策略二：制備PLGA微球。

而PLGA微球作為緩釋注射劑的理想載體，可以持續(xù)釋放幾天到幾個(gè)月，PLGA微球也是多肽藥物二次開(kāi)發(fā)的最佳手段之一，目前已有多種產(chǎn)品上市，這些產(chǎn)品的市場(chǎng)效果已不亞于新的分子實(shí)體。乳化法制備微球的工藝方法，可根據(jù)包載藥的種類(lèi)而改變其乳化工藝。此外，Medisorb技術(shù)也值得引進(jìn)和仿制，畢竟我國(guó)多肽藥物市場(chǎng)巨大，一旦仿制或技術(shù)引進(jìn)成功，不僅可以對(duì)多肽產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)升級(jí)，而且還可以對(duì)某些精神類(lèi)藥物進(jìn)行升級(jí)。

改進(jìn)策略三：PEG修飾法。

通過(guò)PEG修飾，PEG與蛋白質(zhì)或多肽表面結(jié)合，不僅能提高藥物的親水性，而且能降低腎臟對(duì)藥物的濾過(guò)率，同時(shí)還能掩蓋酶位點(diǎn)，降低生物降解率，從而達(dá)到長(zhǎng)周期的作用。在高分子領(lǐng)域，PEG修飾技術(shù)已被應(yīng)用多年，其中最典型的是PEG修飾干擾素、PEG修飾非格司亭、PEG修飾紅血球生成素等，但PEG修飾也有其自身的缺點(diǎn)，即PEG在體內(nèi)積聚，存在潛在的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

改進(jìn)策略4：蛋白質(zhì)融合的策略。

在多肽類(lèi)藥物中融合高穩(wěn)定性、高活性的蛋白分子，能有效地提高多肽類(lèi)藥物的穩(wěn)定性和活性。舉例來(lái)說(shuō)，酵母表達(dá)的血清白蛋白-干擾素-α融合蛋白(HSA-IFN-α)在短尾猴體中的半衰期比單獨(dú)的IFN-α長(zhǎng)約18倍，而且融合蛋白也可與PEG修飾同時(shí)搭配。

改進(jìn)策略5：脂肪酸?；磻?yīng)。

GLP-1方面，利拉魯肽和索瑪魯肽均被引入脂肪鏈中，其主要目的在于增加藥物的疏水性、掩蓋DPP-4酶結(jié)合部位、降低腎排泄量、延長(zhǎng)生物半衰期。一些制藥公司不僅采用了GLP-1的類(lèi)似物，其長(zhǎng)效胰島素產(chǎn)品地特胰島素和德谷胰島素也是靠?；胫炬溤黾邮杷砸赃_(dá)到緩釋的。

改進(jìn)策略6：高分子聚合物注射劑型。

AtrixLab的亮丙瑞林長(zhǎng)效制劑Eligard是2002年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的一種緩釋混懸劑，采用ATRIGEL技術(shù)制備，主要緩釋材料為PLGH，注射后在體內(nèi)形成固體，然后緩慢控制藥物釋放長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。

改進(jìn)策略7：發(fā)展植入劑。

在種植方面，阿斯利康的Gosherrine,Endo的組氨瑞林，ALZA的亮丙瑞林，以及賽諾菲的Busherrine,Gosherrine是一種PLGA的種植棒，植入后最長(zhǎng)可維持12周，而Endo的組氨瑞林則是采用了與人體相容的聚合物控制釋放庫(kù)，植入后可維持一年。與PLGA微球相比，植入劑可實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)釋放，但植入劑有其自身的缺點(diǎn)，一些產(chǎn)品需要定時(shí)取出。植入物不僅是肽類(lèi)藥物二次開(kāi)發(fā)的重要方向，也是一種極具發(fā)展?jié)摿Φ拈L(zhǎng)效載藥體系，它可對(duì)某些小劑量、短半衰期、長(zhǎng)療程的藥物進(jìn)行制劑改進(jìn)。

改良策略8：呼吸道給藥。

FDA于2015年5月批準(zhǔn)了胰高糖素吸入劑，這為多肽藥物的吸入提供了新的方向。事實(shí)上，早在吸入肽獲得成功之前，最典型的是三文魚(yú)降鈣素。氣道給藥不僅包括吸入給藥，還包括鼻腔給藥，氣道給藥系統(tǒng)具有不破壞消化酶和胃酸，不產(chǎn)生肝首過(guò)效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。與注射給藥相比，吸入給藥可提高患者的順應(yīng)性，且起效快，生物利用度高，因此多肽類(lèi)藥物的呼吸道給藥也是一個(gè)值得關(guān)注的方向。

改良策略九：透皮給藥。

透皮促進(jìn)劑和離子導(dǎo)入技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，可有效地改善某些藥物的透皮作用，尤其是大分子多肽的透皮作用。鮮有關(guān)于多肽類(lèi)藥物經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的報(bào)道。

改良策略十：口服給藥。

肽類(lèi)藥物二次開(kāi)發(fā)的最終目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)口服給藥。但是，實(shí)現(xiàn)多肽類(lèi)藥物的口服液仍存在許多挑戰(zhàn)。肽類(lèi)藥物容易被胃酸和消化酶破壞，所以如何避免藥物在胃腸道中的降解只是第一個(gè)問(wèn)題；第二個(gè)問(wèn)題是如何促進(jìn)吸收，一般大于500的分子，吸收比較困難，而肽類(lèi)藥物的分子量大多在幾千個(gè)；第三個(gè)問(wèn)題是如何解決首過(guò)效應(yīng)問(wèn)題。由于上述諸多問(wèn)題的存在，目前口服多肽類(lèi)藥物生物利用度普遍偏低，個(gè)體差異較大，存在安全隱患。當(dāng)然，這些坎并不是不可逾越的，目前也有一些分子量在2000以下的產(chǎn)品上市。

多肽藥物是一個(gè)巨大的家族，也是比較有前途的發(fā)展方向之一，固拓生物多肽藥物合成研究小組圍繞肽類(lèi)藥物研究的主題，以解決制約多肽藥物發(fā)展和應(yīng)用的核心問(wèn)題為目標(biāo)，從上游非天然氨基酸單元的合成，多肽藥物修飾和大規(guī)模合成，到下游多肽藥物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和作用機(jī)制的研究，構(gòu)建了一套完善的系統(tǒng)。固拓生物多肽的合成，通過(guò)化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等多學(xué)科的合作與交叉，在基礎(chǔ)及應(yīng)用研究方面取得了長(zhǎng)足發(fā)展。

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