在過(guò)去幾年中，出現(xiàn)了通過(guò)位點(diǎn)選擇性修飾使肽和蛋白質(zhì)功能化的手段。雖然這些方法中的大多數(shù)利用雜原子的固有親核性或脫氫丙氨酸的共軛加成，但極性逆轉(zhuǎn)尚未得到廣泛的研究。

近期，美國(guó)科羅拉多大學(xué)化學(xué)系一研究團(tuán)隊(duì)就介紹了能夠參與多種C-C,C-S和C-Se成鍵反應(yīng)的氨基碳酸鹽的AlaMumpolung試劑。為了證明這種強(qiáng)大的方法，該研究團(tuán)隊(duì)優(yōu)化了分子間和分子內(nèi)的交叉偶聯(lián)，并將這些方案應(yīng)用于寡肽底物。同時(shí)，該項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)，AlaM試劑與水條件兼容，并在室溫下操作，不影響化學(xué)選擇性和產(chǎn)率。

此項(xiàng)研究以“OrganometallicAlaMreagentsforumpolungpeptidediversification”為題發(fā)布在ChemCatalysis。該篇綜述描述了一個(gè)從已知的肽功能化策略出發(fā)的概念，并為將來(lái)獲得具有新拓?fù)涞碾幕Y(jié)構(gòu)的工作奠定了基礎(chǔ)。
一直以來(lái)，蛋白質(zhì)和肽的位點(diǎn)和化學(xué)選擇性修飾被認(rèn)為是探索結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系和獲得新治療線索的重要工具。

在過(guò)去的十年中，利用雜原子偶聯(lián)半胱氨酸/硒代半胱氨酸、絲氨酸、賴氨酸、或蛋氨酸，色氨酸、組氨酸或苯丙氨酸中芳香環(huán)的位點(diǎn)特異性C-H功能化、自由基功能化、以及天冬氨酸和谷氨酸中C末端氨基酸或側(cè)鏈功能的脫羧偶聯(lián)等方面取得了重大進(jìn)展。
在該項(xiàng)研究開(kāi)始時(shí)，研究人員研究了合成Ala M氨基酸的方案。接下來(lái)，研究人員將Ala M交叉偶聯(lián)方案應(yīng)用于肽與小生物活性分子的偶聯(lián)。該研究的靈感來(lái)自于先前關(guān)于將細(xì)胞毒性有效載荷直接連接到抗體以及用低分子量鐵螯合劑修飾環(huán)肽的工作，這些工作僅舉例說(shuō)明了通過(guò)位點(diǎn)選擇性修飾克服目標(biāo)選擇性和細(xì)胞滲透性差的選定策略。

在研究中評(píng)估了該方法在丙氨酸?；械耐ㄓ眯?，在β-亞甲基位置引入了羰基官能團(tuán)。除了將AlaM直接轉(zhuǎn)化為天冬氨酸和天冬酰胺外，β-氨基酸酮代表了一類重要的生物活性肽。在方法開(kāi)發(fā)過(guò)程中，研究轉(zhuǎn)向了產(chǎn)生(硒)半胱氨酸修飾肽的反應(yīng)。半胱氨酸芳基化作為進(jìn)行位點(diǎn)選擇性綴合補(bǔ)充硫醇烷基化或邁克爾加成的一種手段受到了相當(dāng)多的關(guān)注。

作為分子間轉(zhuǎn)化的補(bǔ)充，對(duì)AlaSn與適當(dāng)功能化的親電試劑進(jìn)行環(huán)化的可能性很感興趣。由于環(huán)肽能夠與廣泛的靶分子結(jié)合并具有蛋白水解穩(wěn)定性，因此它們是候選藥物開(kāi)發(fā)的有前途的支架，因此對(duì)肽環(huán)化合成方法的研究集中在側(cè)鏈環(huán)化，以及最近的生物合成工程。為了進(jìn)一步證明所有偶聯(lián)方法在相關(guān)肽實(shí)例中的實(shí)用性，通過(guò)自動(dòng)化固相支持肽合成組裝了一個(gè)位置突變?yōu)镈-AlaSn的短桿菌肽S寡肽30。
應(yīng)用于生物分子功能化的極性反轉(zhuǎn)為獲得新的反應(yīng)性和探索新的化學(xué)空間提供了前所未有的機(jī)會(huì)。在這里，我們證明了穩(wěn)定的親核試劑安裝在AlaM的β碳上可以作為一個(gè)有效的合成發(fā)散合成修飾肽。該策略利用嵌入肽鏈中的初級(jí)carbastannatranes的金屬轉(zhuǎn)移，即使在環(huán)境條件和水溶液中，該肽鏈也可以與基于芳基、?；土?qū)僭氐挠H電試劑偶聯(lián)。當(dāng)我們?cè)趲追N高價(jià)值結(jié)構(gòu)的合成中展示這些反應(yīng)時(shí)，后期功能化和環(huán)化反應(yīng)因其簡(jiǎn)化新生物材料、治療劑和探針的發(fā)現(xiàn)的潛力而脫穎而出?？梢韵胂蟮氖?，所提出的方法集合可以與新出現(xiàn)的肽操縱技術(shù)相結(jié)合，如編碼文庫(kù)和直接生物偶聯(lián)。

寫到最后：

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