Hepatology線上發(fā)布了中國(guó)科學(xué)院上海市營(yíng)養(yǎng)與健康研究室研究者尹慧勇研究組題的科研成果ALDOBDepletionPromotesHepatocellularCarcinogenesisthroughActivatingInsulinReceptorSignalingandLipogenesis。該研究揭露了糖代謝重要酶——葡萄糖-1，6-二磷酸醛縮酶B（Fructose-1，6-bisphosphatealdolaseB，ALDOB）通過立即與胰島素受體（Insulinreceptor，IR）相互影響反饋管控胰島素信號(hào)通路及脂肪酸從頭合成；在肝癌產(chǎn)生全過程中，因?yàn)锳LDOB下降導(dǎo)致以上代謝通道上漲，推動(dòng)肝臟腫瘤生長(zhǎng)發(fā)育。

糖脂代謝是人體與體細(xì)胞獲得動(dòng)能和化學(xué)物質(zhì)來源的關(guān)鍵微生物全過程。胰島素以及信號(hào)通路做為管控糖脂代謝最重要的階段之一，該信號(hào)通路的失衡或造成糖脂代謝穩(wěn)定失衡，從而引起糖尿病患者、輕度脂肪肝、心腦血管疾病及其多種多樣癌病等。肝癌是臨床上普遍的腫瘤之一，發(fā)病率和致死率較高。以往研究發(fā)現(xiàn)在多種多樣腫瘤發(fā)生發(fā)展趨勢(shì)全過程中，胰島素信號(hào)通路與脂肪酸生成均顯著上漲。試驗(yàn)室早期研究發(fā)現(xiàn)在肝癌中ALDOB下降，其表述水準(zhǔn)與肝癌患者愈后息息相關(guān)。因而，研究胰島素信號(hào)通路對(duì)糖脂代謝的管控體制以及在肝癌病發(fā)全過程中十分關(guān)鍵。

ALDOB是葡萄糖1，6-二磷酸醛縮酶大家族的組員，關(guān)鍵在小腸、肝臟、腎臟功能中表述，催化反應(yīng)葡萄糖1，6二磷酸（Fructose-1，6-bisphosphate，F(xiàn)1，6P）裂化轉(zhuǎn)化成3-磷酸甘油醛（Glyceraldehyde-3-phosphate，G3P）和二羥甲苯磷酸（Dihydroxyacetonephosphate，DHAP）。研究組早期研究發(fā)現(xiàn)，ALDOB通過與磷酸戊糖方式中速度限制酶葡萄糖水-6-磷酸脫氫酶（Glucose-6-phosphatedehydrogenase，G6PD）融合并抑止其酶活，在管控肝細(xì)胞癌（HepatocellularCarcinoma，HCC）代謝重新構(gòu)建中充分發(fā)揮關(guān)鍵功效（Lietal，NatureCancer，2020）。另一研究表明，ALDOB與AKT（ProteinKinaseB）相互影響，通過調(diào)節(jié)底物AKT與其說蛋白激酶和磷酸酶的相互影響，參加管控AKT磷酸化和去磷酸化的均衡，進(jìn)而在糖脂代謝中充分發(fā)揮關(guān)鍵功效（Heetal，PlosBiology，2020）。

在本研究中，科技人員運(yùn)用通過蛋白組學(xué)及身體外免疫共沉淀試驗(yàn)發(fā)覺ALDOB與IR可立即融合，抑止IR自磷酸化，造成 IR入核及磷酸化AKT水準(zhǔn)降低，減少肝臟細(xì)胞脂肪酸從頭合成。小白鼠原點(diǎn)肝癌模型發(fā)覺敲除ALDOB表述后，IR信號(hào)通路顯著提升；非靶向脂類組學(xué)和靶向脂肪酸剖析發(fā)覺，肝臟脂類堆積大幅提高，推動(dòng)肝臟腫瘤的生長(zhǎng)發(fā)育。該研究還發(fā)覺，Arg46（精氨酸，Arginine，Arg）及Lys108（賴氨酸，Lysine，Lys）做為ALDOB與IR融合的重要結(jié)構(gòu)域，突變后明顯清除了ALDOB對(duì)IR數(shù)據(jù)信號(hào)的抑止。與此同時(shí)，研究工作人員在臨床肝癌患者機(jī)構(gòu)樣本中發(fā)覺伴隨著惡性腫瘤機(jī)構(gòu)中ALDOB表述的遺失，IR自磷酸化及下游磷酸化AKT和脂肪酸從頭合成重要基因的表達(dá)顯著上漲。

該研究表明了ALDOB管控胰島素受體信號(hào)通路新的分子結(jié)構(gòu)體制。ALDOB立即與IR融合并抑止其磷酸化，進(jìn)而抑止IR入核及磷酸化AKT、肝臟脂肪酸從頭合成與腫瘤生長(zhǎng)；ALDOB缺少或突變消除了IR/ALDOB相互影響，激活I(lǐng)R數(shù)據(jù)信號(hào)以推動(dòng)脂肪酸生成和肝癌的產(chǎn)生發(fā)展趨勢(shì)。該研究發(fā)現(xiàn)了胰島素信號(hào)通路的新信息反饋，不但連接糖脂代謝，并且或?yàn)楦伟┘耙葝u素信號(hào)通路失衡有關(guān)的代謝病給予潛在醫(yī)治對(duì)策。

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