在一項(xiàng)新的研究中，來自美國德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心、斯坦福大學(xué)和德國烏爾姆大學(xué)的研究人員發(fā)出了第一種治療氣道中粘蛋白不受控制分泌的藥物，這種不受控制分泌導(dǎo)致數(shù)百萬患有哮喘、慢性阻塞性肺?。–OPD）和囊性纖維化（CF）的美國人出現(xiàn)潛在的危及生命的癥狀，以及因癌癥和癌癥治療出現(xiàn)的肺部疾病。相關(guān)研究結(jié)果于2022年3月23日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Inhibition of calcium-triggered secretion by hydrocarbon-stapled peptides”。

論文共同通訊作者、德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心肺部醫(yī)學(xué)教授Burton Dickey博士說，“粘液是肺部醫(yī)學(xué)中的一個重要問題，因?yàn)樵诨加羞@些常見肺部疾病的人中，厚厚的粘液會堵塞氣道，導(dǎo)致從輕微咳嗽到非常嚴(yán)重的肺功能下降的癥狀。治療這些疾病的大多數(shù)藥物的作用是減少炎癥或擴(kuò)大氣道以幫助人們更好地呼吸，但粘液是最嚴(yán)重的問題。我們的研究開發(fā)出第一種將粘液蛋白分泌攔腰截?cái)嗟乃幬铩！?/span>

粘液阻塞性肺部疾病影響著全世界數(shù)以億計(jì)的人。在美國，約有2500萬人患有哮喘，1600萬成年人被診斷為慢性阻塞性肺病，囊性纖維化是最常見的威脅生命的遺傳性疾病。許多癌癥患者最終患有肺部疾病，因?yàn)樗麄兊陌┌Y治療或癌癥本身使他們的免疫力下降。

正常情況下，粘蛋白會逐漸釋放到氣道中，在那里吸收水分并形成一層薄薄的捕獲病原體并容易被纖毛清除的保護(hù)性粘液。在粘液阻塞性肺病中，大量的粘蛋白突然被釋放出來，由于無法吸收足夠的水分，導(dǎo)致厚厚的粘液以堵塞氣道并損害肺部功能。

Dickey實(shí)驗(yàn)室二十年前開始研究粘蛋白的分泌，并在之前確定了所涉及的關(guān)鍵基因和蛋白，揭示了突觸結(jié)合蛋白（synaptotagmin）和一種類似于在神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)的SNARE復(fù)合物如何促進(jìn)鈣離子觸發(fā)的膜融合的關(guān)鍵過程。

Dickey說，“我們勾勒出了一種分泌機(jī)制的樣子，并且我們認(rèn)識了所有主要的參與者。一旦我們了解了所有組分是如何一起發(fā)揮作用的，我們就確定突觸結(jié)合蛋白-2（synaptotagmin-2, Syt2）是阻止粘液分泌的最佳靶蛋白，因?yàn)樗挥性诟咚降拇碳は虏艜患せ?。因此，阻斷Syt2的活性應(yīng)能防止突然的大量粘蛋白釋放，而不會損害氣道健康所需的緩慢、穩(wěn)定的基線粘蛋白分泌。”

對裝訂肽SP9的表征

在這項(xiàng)新的研究中，這些作者在幾種臨床前模型中驗(yàn)證了Syt2是一種可行的治療性靶蛋白。論文共同作者、Therapeutics Discovery公司副總裁Philip Jones博士基于斯坦福大學(xué)合作者（包括論文共同通訊作者、分子與細(xì)胞生理學(xué)教授Axel Brunger博士）開發(fā)的結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)出一種裝訂碳?xì)浠衔锏碾腟P9以阻斷Syt2。

裝訂肽（stapled peptide）是近期的一種治療進(jìn)展，涉及到修飾氨基酸形成碳?xì)浠衔餀M橋以保持它們的結(jié)構(gòu)剛性，使它們能夠結(jié)合到蛋白靶標(biāo)，并顯示出增強(qiáng)的穩(wěn)定性。裝訂肽已被用于治療其他疾病，包括癌癥，但是SP9將代表第一種用作吸入性治療的裝訂肽。

在Brunger實(shí)驗(yàn)室的一種重組系統(tǒng)模型中，Ying Lai博士使用SP9成功地破壞了鈣離子觸發(fā)的膜融合。烏爾姆大學(xué)的Manfred Frick博士實(shí)驗(yàn)室在體外培養(yǎng)的上皮細(xì)胞中使用與一種細(xì)胞穿透肽偶聯(lián)在一起的SP9來抑制快速的粘蛋白分泌。Dickey實(shí)驗(yàn)室隨后在小鼠模型中使用它的氣溶膠版本，證實(shí)這種藥物減少了粘蛋白分泌和粘液對氣道的堵塞。重要的是，SP9并不影響正常粘蛋白分泌的緩釋途徑。

Dickey說，“像這樣的吸入性藥物可能在氣道疾病急性發(fā)作時幫助患者，阻止粘蛋白的快速分泌，進(jìn)而避免濃稠粘液的產(chǎn)生。你不能通過被堵塞的氣道移動空氣。在哮喘、慢性阻塞性肺病和慢性阻塞性肺病中，事實(shí)證明，持續(xù)的氣道堵塞會導(dǎo)致最嚴(yán)重的疾病。如今我們有一種藥物，如果它在臨床試驗(yàn)中被證明有效，可能會非常重要。”

在進(jìn)入人體研究之前，裝訂肽SP9將被進(jìn)一步完善，因?yàn)樗翘幱谶@一開發(fā)階段的治療藥物的典型做法，并可能在幾年內(nèi)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

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