研究者發(fā)現(xiàn)了原癌蛋白質(zhì)Yap的天然拮抗劑蛋白-vgll4，并在蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)分析的基礎(chǔ)上開發(fā)出了抗Yap的多肽抑制劑，為以胃癌為代表的腫瘤治療提供了新的策略和途徑。

胃癌是世界上死亡率僅次于肺癌的惡性腫瘤。目前，世界范圍內(nèi)對胃癌的有效治療非常有限。Hippo信號通路作為一種重要的腫瘤抑制通路，近年來在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療中受到越來越多的關(guān)注。作為Hippo通路最下游的效應(yīng)分子，Yap與TEADs結(jié)合形成“雜交”轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控一系列與生長相關(guān)的靶基因。許多臨床分析發(fā)現(xiàn)，Yap在多種惡性腫瘤中表達(dá)顯著上調(diào)。與Hippo信號通路上游的調(diào)控物相比，靶向Yap的抑制劑可以更有效、更直接地糾正Hippo信號通路的失調(diào)，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。

在本研究中，焦石、王慧珍、石竹兵等人通過對胃癌患者樣本的分析發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中vgll4有明顯的下降趨勢，與腫瘤的發(fā)展和惡化呈顯著的負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步研究表明，vgll4通過其c端TDU結(jié)構(gòu)域和YAP競爭性結(jié)合TEAD4，從而抑制Yap活性。更重要的是，僅vgll4的TDU結(jié)構(gòu)域就能發(fā)揮與其全長相似的抑制Yap的活性。研究人員隨后分析了vgll4和tead4形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)vgll4和Yap在tead4上具有不同的關(guān)鍵結(jié)合位點(diǎn)。

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究者設(shè)計(jì)開發(fā)了Yap的多肽抑制劑，并通過多種技術(shù)手段和多種小鼠動物模型證實(shí)了該多肽抑制劑能有效抑制胃癌細(xì)胞和腫瘤的生長。在進(jìn)一步的藥理學(xué)和毒理學(xué)評估過程中，研究者發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞對多肽藥物的敏感性與癌細(xì)胞本身的Yap / vgll4的比值呈正相關(guān)。本發(fā)現(xiàn)不僅為胃癌的治療提供了新的方向，也可能為其他Yap / vgll4比例失衡的惡性腫瘤提供新的個(gè)性化治療策略。

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