多肽是一種由肽鍵連接的氨基酸組成的化合物。它是生物體內(nèi)常見的化學(xué)活性物質(zhì)。

要確定多肽的二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)，首先需要得到多肽的晶體。然后，通過丙氨酸取代、構(gòu)效關(guān)系(SAR)等分析方法鑒定必需氨基酸和可能取代的位點(diǎn)。在這個(gè)過程中，特別是在制備液體制劑時(shí)，識(shí)別不穩(wěn)定氨基酸是極其重要的，應(yīng)避免異構(gòu)化、糖基化或氧化反應(yīng)。

合理的多肽藥物設(shè)計(jì)的另一個(gè)重要方面是改善天然多肽的物化性質(zhì)，因?yàn)樘烊欢嚯娜菀讏F(tuán)聚，且水溶性低。在化學(xué)設(shè)計(jì)中應(yīng)避免容易衰變的疏水基團(tuán)，這可以通過取代或?qū)μ囟ò被徇M(jìn)行N-甲基化來實(shí)現(xiàn)。多肽藥物如有溶解度問題，應(yīng)注意多肽的電荷分布、等電點(diǎn)和制劑的pH。

其他的方法也可以提高多肽的穩(wěn)定性，如穩(wěn)定性α螺旋的引入，形成鹽橋，或其他化學(xué)修飾，如內(nèi)酰胺橋。

一般來說，天然多肽的循環(huán)血漿半衰期很短。因此，人們開發(fā)了多種延長半衰期的技術(shù)。一種技術(shù)是限制酶的降解，用其他氨基酸取代多肽中容易被酶裂解的位點(diǎn)。保護(hù)酶裂解位點(diǎn)也可以通過增強(qiáng)肽的二級(jí)結(jié)構(gòu)來獲得，如插入探針或形成環(huán)肽。

第二種方法是多肽與白蛋白結(jié)合使用，可以延長多肽藥物的半衰期，降低用藥頻率，利拉魯肽成功應(yīng)用了這種方法。第三種方法是對(duì)多肽進(jìn)行修飾，聚乙二醇(PEG) 修飾多肽的技術(shù)已經(jīng)非常成熟，許多蛋白多肽藥物經(jīng)過修飾后已成功上市，如聚乙二醇修飾干擾素。然而，考慮到安全性和耐受性，聚乙二醇并不是注射的首選。

已提出使用植入式裝置將藥物輸送到體內(nèi)，滲透泵輸送系統(tǒng)可對(duì)患者進(jìn)行一年給藥一次。該方法為多肽藥物的釋放開辟了一條新的途徑，解決了患者的便捷性和依從性。

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