多肽API中氨基酸racemization產(chǎn)生的diastereomer(非對(duì)映異構(gòu)體)雜質(zhì)，大部分來(lái)自多肽合成中氨基酸活化/偶聯(lián)過(guò)程。目前多肽API的原料大多是Fmoc-Xaa-OH氨基酸，氨基酸羧酸基團(tuán)活化后可誘導(dǎo)Oxazol-5(4H)-one中間體的形成。在此過(guò)程中形成的Oxazol-5(4H)-one中間體被認(rèn)為是肽合成中氨基酸外消旋化的主要來(lái)源。oxazol-5(4H)-one調(diào)節(jié)氨基酸外消旋化的機(jī)制見(jiàn)下圖。

在這一機(jī)制中，N-?；被?/span>（圖中 1） 在其羧基上被相應(yīng)的偶聯(lián)劑激活并轉(zhuǎn)化為活性對(duì)應(yīng)物（圖中 2）、它將部分轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的oxazol-5(4H)-one衍生物（圖中 3），并保留Cα的手性。盡管中間體 （圖中3 ）也對(duì)氨基酸 （圖中4） 具有反應(yīng)性的目標(biāo)肽構(gòu)建 （圖中5）、但衍生物的外消旋化比目標(biāo)反應(yīng)更快。（圖中3 ）上的Hα在這個(gè)過(guò)程中，被堿帶走了，于是（圖中3 ）轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的oxazol-5(4H)-one陰離子（圖中 6）、后者可以通過(guò)resonance轉(zhuǎn)換為 （圖中7）和（圖中 8）。oxazol-5(4H)-one陰離子（圖中 6 ）當(dāng)它被質(zhì)子化時(shí)，外消旋化就會(huì)發(fā)生，外消旋混合物可以與反應(yīng)物相匹配 （圖中4） 收縮，生成非對(duì)映異構(gòu)體（圖中 10）。圖（圖中1 ）它暗示了racemization的前提條件之一是通過(guò)oxazol-5(4H)-one中間體的形成，這是氨基酸的Nα以?；娲ㄒ阴；?、苯甲酰基、肽基等）為先決條件。實(shí)際上，通過(guò)Nα-氨基甲酸酯保護(hù)的氨基酸構(gòu)件，如Fmoc-Xaa-OH和Boc-Xaa-OH，完全抑制其在多肽合成過(guò)程中的外消旋化副反應(yīng)，特別是對(duì)于高傾向的氨基酸反應(yīng)物，仍然是不現(xiàn)實(shí)的。

寫(xiě)到最后:

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