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肽樹脂過濾操作

Wang-resin

多肽固相合成中常用的樹脂是羥基，第一種氨基酸通過酯鍵與樹脂的Linker連接。因此，偶聯(lián)條件比酰胺鍵更強(qiáng)，需要DMAP催化。氨基酸特別容易消旋，因?yàn)?/span>DMAP具有很強(qiáng)的堿性，(Cys,His)不適用于Wang-resin，這個(gè)時(shí)候建議使用CTC-resin。

另外，當(dāng)Wang-resin碳端二肽中含有Gly、Pro時(shí)，也要注意DKP的副反應(yīng)（機(jī)制見下圖）。N-端氨基酸脫Fmoc后，裸露出氨基，攻擊前面的酰胺鍵或酯鍵，受影響的片段以二酮哌嗪的形式從樹脂中脫落，最終導(dǎo)致收率下降。當(dāng)Gly，Pro，N-烷基氨基酸在C-端前兩個(gè)氨基酸中時(shí)，交替D/L型氨基酸時(shí)，會(huì)加速這種反應(yīng)。當(dāng)固定相的Linker類型為酯鍵時(shí)，這種副作用最為嚴(yán)重，因?yàn)榱u基是比氨基更強(qiáng)的離開基團(tuán)。這種副作用可以通過使用CTC-resin來(lái)抑制。

Wang-resin的linker相對(duì)穩(wěn)定，需要高濃度TFA裂解。在高濃度TFA條件下裂解，Wang-resin的linker可能會(huì)出現(xiàn)不規(guī)則裂解，從而產(chǎn)生正離子1。如果肽鏈中有Trp殘基，正離子可能會(huì)攻擊Trp殘基側(cè)鏈的吲哚環(huán)引，從而產(chǎn)生M+106的雜質(zhì)（機(jī)制見下圖）。一般情況下，Wang-resin的linker在A處斷裂，但當(dāng)肽鏈中含有一些難以去除的側(cè)鏈保護(hù)基時(shí)(例如Arg的側(cè)鏈Pbf，DOTA環(huán)的羧基保護(hù)基tBu等)，則必須采用更強(qiáng)的切割條件，此時(shí)Wang-resin的linker可能會(huì)出現(xiàn)不規(guī)則的裂解，在A和B處同時(shí)斷裂，產(chǎn)生正離子1，這種離子特別容易攻擊Trp側(cè)鏈。使用CTC-resin可以完全避免這種副作用，如果必須使用Wang-resin，為了控制這種副作用，可降低切割溫度，縮短切割時(shí)間。

CTC-resin

多肽固相合成中常用的樹脂對(duì)水非常敏感。在裝載第一種氨基酸時(shí)，不需要預(yù)活化，只需將氨基酸和DIPEA溶液加入樹脂即可反應(yīng)，因此在裝載第一種氨基酸時(shí)，完全可以避免Wang-resin產(chǎn)生的消旋副作用。與此同時(shí)，CTC-resin的linker上的氯原子也能有效地抑制DKP副作用。

由于CTC-resin的linker不穩(wěn)定，低濃度TFA可以使其分解，因此，在合成過程中，一些肽鏈可能會(huì)從樹脂中脫落，從而降低收率。但由于這一特點(diǎn)，我們可以使用低濃度TFA分解肽樹脂來(lái)獲得多肽片段，這些片段可以完全保護(hù)側(cè)鏈，用于多肽片段合成。

Rinkamide-resin

氨基是制備肽酰胺最常用的樹脂。我們通常使用Rink amide-resin，氨基受到Fmoc的保護(hù)。在裝載第一種氨基酸時(shí)，首先要去除Fmoc，然后進(jìn)入正常的偶聯(lián)洗滌脫保循環(huán)。Rinkamide-resin的linker相對(duì)穩(wěn)定，需要高濃度TFA裂解，因此也會(huì)產(chǎn)生類似于Wang-resin的副作用(見下圖)。若肽鏈中含有Trp殘基，則應(yīng)注意相似的副作用。

Sieber-resin

此種制備肽酰胺的樹脂更貴，功能基團(tuán)是氨基，就像Rinkamide-resin一樣。我們通常使用Sieber-resin，氨基受到Fmoc的保護(hù)。在裝載第一種氨基酸時(shí)，首先要去除Fmoc，然后進(jìn)入正常的偶聯(lián)洗滌脫保循環(huán)。不同之處在于，Sieber-resin的linker沒有Rinkamide-resin那么穩(wěn)定，C-端酰胺多肽片段可以通過低濃度TFA裂解肽樹脂來(lái)獲得側(cè)鏈全保護(hù)。

寫到最后:

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