多肽類藥物通常被定義為由酰胺鍵組成的聚合物，氨基酸殘基低于40個。由于多肽藥物具有較高的受體活性和選擇性，副作用風險較低，制藥行業(yè)對多肽產(chǎn)生了濃厚的興趣。在此期間，還有許多明星藥物，它們主要集中在代謝性疾病行業(yè)，如GLP-1類似物索馬魯肽，胃抑制肽(GIP)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)替西帕肽等雙受體激動劑。另外，隨著PDC、RDC藥物的興起。目前，多肽藥物的制備方法主要有化學合成法和生物發(fā)酵法。生物發(fā)酵法主要用于生產(chǎn)長肽。其優(yōu)點是生產(chǎn)成本低，但不能將非天然氨基酸引入肽序，也不能對肽鏈進行各種裝飾。因此，它的應用也受到了極大的限制?；瘜W合成法包括固相合成法和液相合成法。與液相合成法相比，固相合成法具有顯著優(yōu)勢：可以使用過量的材料進行反應，以確保完全偶聯(lián)。過量的氨基酸、縮合劑和副產(chǎn)品可以通過簡單的清潔操作去除，避免了復雜的后處理和凈化操作，提高了工作效率，因此固相合成法得到了最廣泛的應用。用于合成多肽的化學合成原料包括起始物料、試劑、溶劑。它們的質(zhì)量，特別是初始材料的質(zhì)量，會對API的質(zhì)量產(chǎn)生不同的影響。起始材料主要是指有保障的氨基酸衍生物，用于肽鏈修飾的脂肪酸、聚乙二醇等。作為重要的結(jié)構(gòu)片段，它們被歸類為原料藥結(jié)構(gòu)中的材料，這直接關(guān)系到API的質(zhì)量。因此，我們應該關(guān)注起始材料的控制。

一、合理化初始材料選擇

ICHQ11明確提出，如果市場上銷售的化工產(chǎn)品被用作初始原料，申請人通常不需要討論其合理性。市場上銷售的化工產(chǎn)品一般不僅可以作為藥品的起點原料，還可以在非藥用市場銷售。定制和合成的化合物不屬于市場上銷售的化工產(chǎn)品。雖然沒有非藥用市場來保護氨基酸，以滿足ICHQ11對市場上銷售的化學品的定義，但它們結(jié)構(gòu)緊湊，化學特性和結(jié)構(gòu)清晰，易于分離和凈化，可以通過常見的分析方法進行識別和測試。它們具有穩(wěn)定的化學性質(zhì)，便于儲存、運輸和合成

二、起始物料中有關(guān)物質(zhì)的控制

前面提到的保護氨基酸作為一個重要的結(jié)構(gòu)部分被納入API結(jié)構(gòu)，這直接關(guān)系到API的質(zhì)量。因此，我們應該嚴格控制初始材料中的雜質(zhì)含量，了解這些雜質(zhì)在既定過程中的轉(zhuǎn)化和去除，最終澄清它們與API中雜質(zhì)之間的關(guān)系。

三、初始物料中的溶劑殘留

一般來說，考慮到多肽固相生成的特殊性，在完成每一步氨基酸偶聯(lián)和脫離保護后，將使用大量溶劑清洗多肽樹脂。由多肽樹脂裂化獲得的粗肽也將由HPLC制成并冷凍干燥。因此，附著在保護氨基酸上的少量溶劑傳遞到最終API的風險很小。然而，應特別注意乙酸、乙酸丁酯和醇溶劑的殘留，因為這些溶劑在氨基酸活性偶聯(lián)過程中可能會與活性氨基酸或肽鏈發(fā)生副作用。例如，在氨基酸偶聯(lián)過程中，殘留的乙酸會與肽鏈上暴露的氨基反應，導致肽鏈的密封端；在氨基酸活性過程中，殘留的醇溶劑可能與活性羧基反應，導致活性氨基酸鈍化，減少氨基酸的當量，最終導致氨基酸偶聯(lián)不完整和缺乏肽雜質(zhì)。本公司在COA中控制乙酸丁酯、酒精、甲醇、乙酸，以鄭源生化某氨基酸為例。乙酸丁酯的標準是乙酸丁酯≤0.5%，實際檢測為0.10%。根據(jù)ICHQ3C，乙酸丁酯為三種溶劑，設定標準為≤0.5%符合ICHQ3C的要求，但考慮到乙酸丁酯可能導致氨基乙?；舛说娘L險，還應對乙酸丁酯進行標準化研究，以確定更合適的標準。

寫到最后:

杭州固拓生物科技有限公司定制多肽合成業(yè)務:藥物肽、臨床肽、訂書肽、淀粉肽、醛肽、環(huán)肽、二硫鍵搭橋多肽、穿膜肽、各種抗菌肽、美容肽、磷酸化肽、PEG肽、偶聯(lián)BSA和KLH抗原肽、各類酸修飾多肽、各種胺類化合物修飾多肽(苯胺、異戊胺、二乙胺)、各類榮光標記(FITC、FAM系列、DOTA、TAMRA系列、Cy系列)同位素肽等。固拓生物所有產(chǎn)品僅限科研使用，不得用于人體，如有違反，后果自負。

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